当复合物受到阻碍时,化学警报就会响起,从而激活接二连三的活动受保护复合物架构外。在时有,一种称之为Parkin的胺基酸意欲受保护肝细胞,肝细胞是为复合物产生能量的发电站。近期,Salk科学研究工作人员挖掘出复合物诱导的主要传感器与Parkin自身之间普遍存在直接联系。同样的简而言之也与2标准型癌症和帕金森氏症有关,这有可能为治疗这三种营养不良开辟了一条新的简而言之。
NCI指定的Salk帕金森氏症中都心主任,这项新科学研究的资深Science Advances)中都有详细介绍。
Parkin的兼职是拔除被复合物阻碍破坏的肝细胞,以便新的肝细胞可以替换它们的前方,这个每一次被称为胚胎。然而,Parkin在家族连续性帕金森病中都频发了等位遗传,使得该复合物无法拔除损坏的肝细胞。虽然科学家们已经其实Parkin以某种方法人脑肝细胞阻碍并激活胚胎的每一次,但没有人确切地了解Parkin最初是如何人脑肝细胞的问题的。Parkin以某种方法其实在肝细胞损坏后迁移到肝细胞,但在它到达肝细胞前,并未有已知的信号传递给Parkin。
Shaw的科学实验以其在新陈代谢和帕金森氏症领如前所述的兼职而闻名于世,它花了多年的星期深入科学研究复合物如何调节复合物的更一般的复合物清洁和回收每一次,即自噬。大约十年前,他们挖掘出一种称之为AMPK的核糖体通过抑制一种称之为ULK1的核糖体来控制自噬,该核糖体对包括肝细胞损伤在内的多种复合物诱导相对敏感。
在挖掘出之后,Shaw和科学研究生Portia Lombardo开始找到由ULK1直接抑制的自噬相关复合物。他们筛选了约50种不同的胺基酸,预估约有10%只能较难。当Parkin荣登榜首时,他们不已震惊。生化简而言之通常非常复杂,涉及将近50个参加者,每个参加者都抑制下一个。挖掘出只有三位参加者(顺序分别是AMPK、ULK1、Parkin)发起了与肝细胞吞食一样重要的每一次,这令人震惊难以置信,以至于Shaw几乎不似乎它。
为了推测科学研究结果的正确连续性,科学研究小组为了让晶体学技术精确地揭示了ULK1将磷酸基团附着在Parkin上的前方。他们挖掘出,它落在了一个新的区如前所述,其他科学研究工作人员近来挖掘出该区如前所述对Parkin的抑制至关重要,但仍然不其实为什么。Shaw科学实验的博士后科学研究员Chien-Min Hung随后动手了精确的生化科学研究,以证明星期线的每个不足之处,并勾勒出哪些胺基酸在动手什么以及在哪里进行。Shaw的科学研究现在开始解释Parkin抑制的这极为重要的第一步,Shaw推测这有可能是AMPK通过ULK1向Parkin发出的 "提醒 "信号,让Parkin在第一波损伤来袭后去检查肝细胞,并在必要时触发破坏那些严重损坏而无法恢复原功能的肝细胞。
在该科学研究中都,科学人类学家挖掘出Parkin,胚胎中都的架构谷胱甘肽连接核糖体,以及在家族连续性帕金森病中都等位遗传的PARK2遗传产物,是ULK1的催化。近来的科学研究挖掘出了一个对Parkin抑制很重要的9个氨基酸("ACT")如前所述,该科学研究证明AMPK一般来说的ULK1在肝细胞诱导下迅速磷酸化ACT如前所述中都保守的丝氨酸108。Parkin Ser108的磷酸化最大限度地频发在肝细胞损伤的5分钟内,与PINK1和TBK1的抑制不同,这是在30至60分钟后观察到的。Parkin中都ULK1磷酸化激活子的等位遗传,遗传的AMPK或ULK1枯竭,或本品连续性ULK1诱发,都会引致Parkin抑制的提早,以及Parkin功能和下游胚胎事件的检测缺失。这些挖掘出揭示了胚胎一个系统中都意想不到的第一步。
在星期0时,Parkin复合物(红色信号)与肝细胞(红色信号)位于复合物的不同外(表),但在60分钟后与肝细胞共定位(右图)
最大的Parkin活连续性需要依赖于ULK1的Parkin磷酸化
这些挖掘出较强广泛的涵义。AMPK是复合物新陈代谢的架构传感器,它本身就会被一种名为LKB1的诱发复合物抑制,而LKB1与多种帕金森氏症有关,Shaw在之前的兼职中都已经确定,它还会被一种名为二甲双胍的2标准型癌症本品抑制。同时,大量科学研究断定,过量二甲双胍的癌症病患帕金森氏症和衰老合并症的风险较低。其实,二甲双胍现今刚刚临床试验中都作为最早的“抗衰老”疗法之一而被采用。
受聘William R. Brody主席的Shaw表示:“对我而言,最大的入账是,新陈代谢和肝细胞身心健康的波动在帕金森氏症、癌症、神经凋亡营养不良中都都至关重要。我们的挖掘出断定,我们先前辨识的抑制AMPK的癌症本品可以诱发帕金森氏症,也有可能有助于恢复原神经凋亡营养不良病患的功能。这是因为支持我们体内复合物身心健康的一般必要更加整合比任何人都无法想象的。”
完整出处:
AMPK/ULK1-mediated phosphorylation of Parkin ACT domain mediates an early step in mitophagy.Science Advances: 7 (15).DOI: 10.1126/sciadv.abg4544
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